背景介紹

酮類和醛類化合物在生物化學(xué)和香料工業(yè)中占有重要地位，通常是有機合成的關(guān)鍵中間體。常見的是將醇直接氧化產(chǎn)生酮和酯。

常用的氧化劑包括氯鉻酸吡啶(PCC)、Jones試劑、重鉻酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins試劑。這些試劑或具有毒性或?qū)Νh(huán)境不友好，與之相比，在相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）作用下，使用次氯酸鈉氧化醇類化合物具有以下優(yōu)點：

• 原料成本低；
• 反應(yīng)條件溫和；
• 能快速、高產(chǎn)地氧化伯、仲醇和醛；
• 無重金屬污染。

應(yīng)用該試劑氧化醇類的可行性很早之前就得到了證實，Lee和Freedman利用次氯酸鈉進行醇的兩相催化氧化研究。

該類反應(yīng)使用間歇反應(yīng)器進行放大有較多問題

• 由于反應(yīng)速率受反應(yīng)器的大小、形狀和攪拌速率等影響，通常收率較低；
• 換熱效率較低，局部的熱量很容易導(dǎo)致氧化劑的熱降解；
• 氧化反應(yīng)，存在安全隱患。

緩解上述挑戰(zhàn)的有效方法之一是使用連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1a)

• 連續(xù)流微反應(yīng)器可以提供更好的傳質(zhì)和傳熱；
• 無放大效應(yīng)（康寧反應(yīng)器具有）；
• 持液量相對較低，安全性高。

Yanjie Zhang等人使用康寧微通道反應(yīng)器，選擇了三個PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來驗證該氧化反應(yīng)從微量到中試級別的放大效果。結(jié)果顯示：

• 從流速每小時幾微升的反應(yīng)器放大到每分鐘幾十毫升的康寧反應(yīng)器均能獲得較好的反應(yīng)效果；
• 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;
• 從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化條件通過康寧反應(yīng)器放大通量提高了700倍，無明顯放大效應(yīng)。

 實驗簡介

Yanjie Zhang等人使用康寧公司生產(chǎn)的低流量反應(yīng)器（LFR）和高通量反應(yīng)器G1（AFR）（圖1b、c）進行實驗.，選擇了三個PTC催化次氯酸鹽氧化反應(yīng)來驗證該氧化反應(yīng)從微量到中試級別的放大效果。

 圖1、 各種微反應(yīng)結(jié)構(gòu)

（a）螺旋設(shè)計微反應(yīng)器和螺旋反應(yīng)器內(nèi)丁醇/水的流動模式

（b）康寧LFR套裝

（c）康寧AFR裝置和AFR模塊內(nèi)正己烷/水的流動模式

結(jié)果顯示：

• 在康寧微反應(yīng)器中，從小試到中試其傳質(zhì)和傳熱效率并未發(fā)生明顯改變;
• 氧化反應(yīng)的生產(chǎn)效率得到顯著提高，得到一種安全有效的連續(xù)放大生產(chǎn)的方法;　
• 數(shù)據(jù)表明在從螺旋微反應(yīng)器到LFR再到AFR的不同型號的反應(yīng)器，生產(chǎn)效率提高了700倍，而沒出現(xiàn)明顯放大效應(yīng)。

關(guān)于傳質(zhì)傳熱的分析：

在康寧微通道反應(yīng)器*的心形混合通道內(nèi)反應(yīng)物料快速流動，進行有效的非均相混合，有機相在水相中迅速分散成小液滴，從而產(chǎn)生較高的傳質(zhì)速率，所以其非均相流體的效率比螺旋盤管反應(yīng)器更高（見圖2）。

圖2、用水從正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流動中單個模塊停留時間與傳質(zhì)系數(shù)（kLa）的關(guān)系

在這些反應(yīng)模塊中，反應(yīng)區(qū)夾在兩個玻璃傳熱板之間，傳熱路徑變短，傳熱性能得到了很大的改善。

圖3. 康寧反應(yīng)器反應(yīng)模塊結(jié)構(gòu)

二、實驗過程

作者在小范圍內(nèi)進行了PTC催化的次氯酸鈉溶液氧化反應(yīng)的嘗試（方案1），

•在螺旋微型反應(yīng)器（圖1a）中進行反應(yīng)條件優(yōu)化；

•隨后將反應(yīng)工藝條件在到康寧LFR和G1反應(yīng)器中進行放大研究；

圖4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）C7H6O氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

1-苯基乙醇的氧化

初步試驗表明，有效的加速反應(yīng)的方法是將水相的pH值調(diào)整到9.3-9.5（圖5a）。在該pH范圍內(nèi)，大多數(shù)次氯酸鹽陰離子被質(zhì)子化并形成次氯酸，然后用相轉(zhuǎn)移催化劑將其萃取到含有次氯酸鹽陰離子的有機相中，從而顯著提高反應(yīng)速率。

• 使用14.6%次氯酸鈉溶液與飽和碳酸氫鈉，很容易獲得pH 9.3～9.5的反應(yīng)體系，這是一個比氫氯酸和乙酸效率更高的反應(yīng)體系。飽和次氯酸鈉溶液具有較高的離子強度，有助于有機鹽從水相萃取到有機相　
• 在相同的停留時間下，由于比表面積的增加，水相流速和有機相流速的比值(QA/QO)在控制整個反應(yīng)速率方面也起著重要作用，因此隨著QA/QO 的增加，傳質(zhì)速率有所提高(見圖3b)。
• 與螺旋反應(yīng)器相比，康寧LFR系列具有更高的生產(chǎn)率，因為LRS持液體積較大，在相同的停留時間內(nèi)，它的流量更高。

圖5. （a） 螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇在不同反應(yīng)條件下的停留時間與轉(zhuǎn)化率的關(guān)系（方案1a）。（b） 康寧AFR和螺旋微反應(yīng)器中1-苯乙醇停留時間為1分鐘的氧化轉(zhuǎn)化率與流量比（QA/QO）的關(guān)系。1-苯乙醇濃度為0.8 M，NaOCl濃度為2 M。菱形，螺旋微反應(yīng)器（pH 9，τ=1 M in）；方塊，康寧LFR（pH 9，τ=1 min）。

3-硝基芐醇的氧化

在甲醇存在下，3-硝基芐醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反應(yīng)中，醇首先被氧化成相應(yīng)的醛，醛與甲醇迅速形成半縮醛，并進一步氧化成相應(yīng)的甲酯。

• 該反應(yīng)受pH影響大，實驗合理的條件是pH為9−9.5，水相與有機相比為2：1，濃度和停留時間分別為0.8M和1.5min。
• 在康寧LRS和AFR反應(yīng)器上，3-硝基芐醇氧化反應(yīng)的停留時間在1min時產(chǎn)能達到大，效率明顯優(yōu)于螺旋微反應(yīng)器。

C7H6O的氧化

在甲醇存在下，C7H6O可以直接氧化為苯甲酸甲酯，而不需要經(jīng)過酸的過渡態(tài)( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究發(fā)現(xiàn)，一旦轉(zhuǎn)化率達到60%，反應(yīng)會停止。

• 用甲醇取代乙酸乙酯作為溶劑，反應(yīng)能夠*進行
• 反應(yīng)是均相，無需相轉(zhuǎn)移催化劑
• C7H6O的氧化在2.7min內(nèi)在康寧反應(yīng)器中可以100%轉(zhuǎn)化，而在螺旋微反應(yīng)器中3min后轉(zhuǎn)化率僅為90%(圖6c)

圖7. 螺旋微反應(yīng)器與康寧LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基芐醇和(C)C7H6O的轉(zhuǎn)化率和收率比較；藍色，轉(zhuǎn)化率（%)；紅色，產(chǎn)品收率(%）

實驗總結(jié)

•作者使用次氯酸鈉溶液做了三種底物的氧化反應(yīng)，從螺旋微反應(yīng)器優(yōu)化到康寧LFR和AFR系統(tǒng)均獲得了較好的結(jié)果；

•這些物質(zhì)的氧化反應(yīng)為非均相反應(yīng)，通過微反應(yīng)器增強傳質(zhì)可以提高反應(yīng)效果；

•工藝過程中替換溶劑或者使用傳質(zhì)更好的反應(yīng)結(jié)構(gòu)單元都可以起到提高傳質(zhì)的作用；

•和傳統(tǒng)微反應(yīng)器相比，康寧反應(yīng)器可以實現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)化率且單臺反應(yīng)器可以獲得更高的通量（生產(chǎn)效率）；

•從螺旋微反應(yīng)器到康寧G1反應(yīng)器通量提高了700倍，同時保持了良好的傳質(zhì)傳熱效果。

參考文獻：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476−1481